Bùi Văn Khuê gốc vốn người làng Chi Phong, xã Trường Yên, huyện Hoa Lư, Ninh Bình ngày nay. Đại Nam nhất thống chí trang 266 cho biết: Thị Niên để tang chồng, khi xong tang, tự gieo mình xuống sông xã Chi Phong (làng của Bùi Văn Khuê), dân xã lập đền thờ. Ngày nay ở thôn Chi Phong, Trường Yên, huyện Hoa Lư, Ninh Bình có đền Vực Vông thờ 2 vợ chồng Bùi Văn Khuê, Nguyễn Thị Niên. Thần tích đền Vực Vông cho biết cha con Bùi Văn Khuê là người Trường Yên, có nhiều công lao tu sửa cố đô Hoa Lư.

Ông theo nghiệp võ, trở thành võ tướng phục vụ nhà Mạc và được giao chỉ huy đạo thủy quân. Nhà Mạc phong cho ông chức Sơn quận công trấn thủ Nam đạo sơn, sau nhà Lê phong cho ông là Mỹ quận công.[1] Ông là con rể lão tướng Nguyễn Quyện, lấy người con gái thứ của Nguyễn Quyện là Nguyễn Thị Niên. Người chị của Nguyễn Thị Niên chính là hoàng hậu của vua Mạc Mậu Hợp[2].